El resultado de aquellas investigaciones no pudo ser más nefasto: el virus "T" que Umbrella creó se escapó de las instalaciones del laboratorio de la mansión del bosque de Raccoon, y practicamente la totalidad de los cientificos y trabajadores de la mansión, junto con el resto de los animales que allí tenían fueron infectados por el virus, convirtiendose así en Zombies sedientos de sangre, junto con otras extrañas criaturas. Umbrella intentó borrar sus huellas para que no fuesen descubiertos por las autoridades.

Chris y Jill consiguieron descubrir a Umbrella, y consiguieron escapar de la mansión tras enfrentarse con "el arma biológica definitiva", Tyrant, el mayor proyecto de Umbrella. Desgraciadamente para ellos, nadie les creyó. Al haberse instalado Umbrella en Raccoon City, y dando así muchos puestos de trabajo entre la población, nadie quiso hablar.

Ahora la pesadilla ha vuelto a tomar forma, y esta vez mucho más escalofriante: toda la ciudad de Raccoon City ha sido infectada por un nuevo virus de Umbrella, el virus "G", y debido a la intervención del demente jefe de policia de Raccoon, Brian Irons, se desconoce la situación en todas partes. El virus "G" es una variación mucho más potente del antiguo virus "T", y este es capaz de convertir a una persona en zombie en apenas 2 horas. La culpa de toda esta masacre la tiene Umbrella y el doctor William Birkin, científico de Umbrella desde hace años. Birkin fué el creador del virus "G", y tras haber dedicado toda su vida profesional a la investigación de ese virus, no quería que Umbrella le arrebatase su descubrimiento.

Umbrella, cuya sede principal está en Europa, y donde ha ido el equipo S.T.A.R.S. a investigar, decidió que Birkin era un obstáculo para sus propósitos. Por tanto, Umbrella envió una serie de mercenarios al laboratorio del Dr Birkin para arrebatarle a este el virus. Un desafortunado incidente hizo que estos soldados malhiriesen al doctor, dejandole moribundo en el suelo. EL doctor, viendo que no tenía más opciones (y que estaba un poco tarado, todo hay que decirlo) se auto-inyectó una muestra de su virus, comenzando así un lenta pero segura mutación a un criatura monstruosa. Este mató a todos los mercenarios de Umbrella... excepto a uno. (eso es otra historia), y destruyó las cápsulas que contenían el virus "G", que fueron comidas por ratas. Estas ratas infectaron a toda la ciudad de Raccoon, dejando pocos supervivientes en ella.

Una noche, la noche en la que todo el mundo se ha convertido en Zombie, llega a la ciudad de Raccoon un nuevo policía reclutado para unirse al cuerpo de Raccoon. Su nombre es Leon S. Kennedy. Al mismo tiempo, Claire Redfield, hermana de Chris Redfield (Si, si. El del la primera parte) llega a la ciudad en su moto para buscar a su hermano, con el que perdió contacto dos meses atrás. Ambos se encuentran sumidos en un pesadilla cuando ven la terrorífica situación de la ciudad.

A partir de aquí, Leon y Claire deberán descubrir el porqué de todo este desastre. Para ello se encontrarán con personajes a lo largo del juego que les ayudarán e informarán, como Sherry Birkin, hija del Dr Birkin, una niña de 12 años bastante inteligente (y repipi), Ada Wong (la de la contraseña del ordenador del primer Resident), que busca a su novio John (¿Uy, de que me suena?). Bueno, al menos es lo que ella dice al principio, porque en realidad es una espia que busca un muestra del virus "G", y por supuesto se emparejó con el tal John "por el interés", aunque finalmente demostrará que es una buena persona e incluso llegará a tener un "idilio" con Leon.